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告别单一符号物期间，详解生物象征物考虑新口头

撰文 | Key

在肿瘤调节界限，免疫调节已成为一种改造性的调节技能，为大宗患者带来了新的但愿。然则，怎么精确地评估免疫调节的疗效，以及怎么更好地选拔恰当免疫调节的患者，一直是临床考虑的热门和难点。生物符号物的考虑犹如一把精确的钥匙，为筛选合适患者、展望调节效果及优化调节战略提供了要津指引。近期，第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在山东济南举办，来自中山大学肿瘤防治中心的张力陶冶就免疫调节生物符号物考虑进展作大会阐明，本文将梳理睬议精彩内容，以饕读者。

图1 张力陶冶大会阐明

超越PD-L1：AI与Cox-TEL模子怎么重塑免疫调节疗效展望

张力陶冶指出，免疫调节生物符号物的考虑致力于探寻大致展望免疫调节疗效的分子符号，以已毕个体化调节并提高调节效果。现时，设施性赔本配体1（PD-L1）、突变负荷（TMB）以及微卫星高度不褂讪/错配成立颓势（MSI-H/MMRd）等生物符号物已成为该界限的考虑热门。其中PD-L1看成免疫搜检点扼制剂的要津靶点，其抒发水平与免疫调节疗效简陋测度。然则，在临床运用中，PD-L1检测靠近诸多难点，如抗体选拔、松手判定以及检测东谈主群的详情等。有考虑对比了不同抗体在PD-L1检测中的阐扬，发现不同抗体所得检测松手存在各异。这教导在临床运用中，需谐和检测抗体和判定步伐，以提高PD-L1检测的准确性与可靠性。

PD-L1看成免疫调节的病笃生物符号物，其检测和松手判定一直是考虑重心。传统Cox模子在评估免疫调节弥远生计获益时存在局限性，因其忽略了“拖尾效应”，导致风险比（HR）值混合。而Cox-TEL模子的刻薄，通过短期生计者风险比（ST-HR）和永生计者比例（LT-DP）两个参数，更贴合免疫调节信得过生计情况，有助于临床进行个体化调节决策并精确剖释患者获益预期。通过Cox-TEL模子分析，可了了呈现不同PD-L1抒发水平亚组患者的短期与弥远获益情况，幸免“备位凑数”散漫，更准确地评估免疫调节疗效[1]。

图2 Cox-TEL模子分析守护“备位凑数”[1]

连年来，东谈主工智能（AI）工夫的引入提供了新念念路。借助高精度AI系统，可已毕对PD-L1肿瘤比例评分（TPS）的自动化精确评估，减少东谈主工判读舛讹，提高会诊着力。同期，AI援救会诊大致在会诊层面已毕多克隆PD-L1评分的步伐化，缩短东谈主工变异，为临床提供更精确的会诊依据。

TMB与MSI-H/MMRd怎么重塑免疫调节精确口头？

除PD-L1外，TMB和MSI-H/MMRd在免疫调节中雷同上演着病笃的生物符号物扮装。

TMB

TMB指肿瘤基因组在剔除胚系突变后所保留的体细胞突变数目。TMB水平越高，意味着可能产生的新抗原越多，肿瘤的免疫原性越强，也就更合适开展肿瘤免疫调节。值得正式的是，考虑深入TMB与PD-L1并无测度性，而是与肿瘤的客不雅缓解率（ORR）测度，这标明TMB大致响应肿瘤的高免疫原性特征[2]。

图3 TMB与PD-L1无测度性测度而跟ORR测度[2]

在TMB看成生物符号物的考虑方面，既有用率也靠近挑战。好意思国食物药品监督管束局（FDA）于2020年批准TMB > 10看成免疫调节的生物符号物，这一决策得到了多项考虑的支合手。KEYNOTE-158等多队伍分析松手标明，TMB-H（≥10 mut/Mb）患者招揽帕博利珠单抗调节的疗效明显高于TMB-L患者[3]。

然则，TMB在本色运用中遭受诸多窘境。从工夫层面来看，合并肿瘤里面存在TMB异质性，不同活检部位的肿瘤含量会对TMB检测松手产生影响。何况，现时TMB检测方法茂盛，穷乏谐和步伐，不同检测平台和算法可能导致松手出现各异。在质料层面，TMB仅关切突变的总和量，却未对突变的功能或临床意旨加以分别。

图4 TMB的颓势和争议

为优化TMB看成生物符号物的性能，考虑者刻薄了肿瘤突变评分（TMS）的看法。TMS依据特定突变对免疫调节青年计期的预后价值赋予相应权重，进而计算患者捎带突变的加权得分。考虑标明，TMS在展望免疫调节生计期方面可能具有比TMB更优的阐扬，为克服TMB的局限性提供了新的考虑场地。同期，基于血液的TMB（bTMB）检测方法也在合手续优化。举例，B-F1RST磨真金不怕火探索了bTMB看成阿替利珠单抗在中的生物符号物的可行性，松手深入不同bTMB阈值与调节效果存在关联，这为无法获取弥散组织样本的患者提供了新的检测道路[4]。

与此同期，在TMB检测及与其他象征物聚会考虑方面也有新的探索。举例，通过单细胞转录组、TCR测序、新抗原展望、空间转录组及肿瘤克隆谱分析等技能，结合TMB与新抗原的测度伸开考虑。新抗原看成突变青年景的、大致被MHC呈递并激活T细胞的抗原肽，是径直露领T细胞免疫反应的中枢实体，其与TMB中突变数目和质料的关联，为深入团结免疫调节机制和优化象征物运用提供了新的视角。

MSI-H/MMRd

MSI-H属于分子表型，阐扬为微卫星不褂讪性；MMRd则是分子机制，即成建功能颓势，二者高度重复，均教导肿瘤具有高免疫原性。追忆MSI-H/MMRd的考虑历史，自1993年MSI与Lynch轮廓征的关联被揭示后，进程弥远的深入考虑，其在免疫调节中的病笃性慢慢突显。如今，跟着对二者测度过火在免疫调节心仪旨的深入团结，为肿瘤免疫调节界限提供了更为丰富的表面支合手。

图5 MSI-H和MMRd的区别

MMRd与肿瘤免疫调节的ORR简陋测度。在不同癌症类型，如结直肠癌、肛管癌等的考虑中发现，MMRd景象大致显赫影响免疫调节聚会决策（举例PD-1扼制剂与CTLA4扼制剂聚会使用）的澈底缓解率（CR）以及调节合手续时期。部分聚会调节决策在MMRd的肿瘤中阐扬出更高的澈底缓解率和更长的调节合手续时期，这充分标明MMRd可看成展望免疫调节疗效的要津生物符号物。FDA于2017年批准MSI-H/MMRd看成免疫调节的生物符号物，这一举措具有里程碑式的意旨，象征着首个不限癌种、基于生物符号物筛选患者的药物安妥症的出身，为跨癌种的免疫调节提供了坚实的表面和实行基础。

新式生物象征物展望肿瘤免疫疗效，迈向精确医疗新高度

张力陶冶说起，在免疫调节界限，新式生物符号物考虑不断拓展视线。轮回肿瘤DNA（ctDNA）展现出后劲，CHOICE-01考虑深入，在化疗聚会PD-1扼制剂调节晚期非小细胞肺癌中，ctDNA撤废与更优的无进展生计期和总生计期测度，可看成早期展望疗效的动态符号物。肿瘤免疫微环境（TME）成为新焦点，保守泛癌微环境亚型可展望免疫调节反应，不同TME亚型基因抒发特征有别。TME可看成展望获益东谈主群主见，如PD - L1+/CD8+的TIL表型是晚期非小细胞肺癌患者获益象征物。此外，三级淋夤缘构（TLS）和肠谈菌群也备受关切，老到三级淋夤缘构（mTLS）与免疫搜检点扼制剂疗效测度，特定肠谈菌群构成与免疫调节疗效和患者生计预后连接。

考虑方法多维度拓展，多种深度学习方法如外泌体展望、空间组学展望和代谢组学展望等被运用于生物符号物展望，从不同角度挖掘生物信息。现在虽靠近怎么惯例展望“热肿瘤”与“冷肿瘤”等挑战，但跟着工夫高出与考虑深入，异日有望整合多维度信息，已毕更精确的生物符号物检测，为肿瘤患者制定个体化高效调节决策，鼓励肿瘤免疫调节迈向新高度。

小结

临了，张力陶冶总结到，在肿瘤免疫调节界限，生物符号物的考虑关于精确医疗至关病笃。现时，PD-L1检测看成常用生物符号物，其在阴性患者一线调节中使用PD-1/PD-L1聚会化疗仍存争议，AI援救会诊及PD-L1/PD-1复合物运用或为异日场地。同期，MSI-H/MMRd已成为免疫调节疗效的展望因子。TMB或bTMB可看成援救生物符号物，但测度争议标明其仍有优化空间。此外，肠谈菌群、TME、TLS等新式生物符号物在临床粗拙运用中靠近挑战。鉴于单一维度生物符号物检测的局限性，异日应朝着聚会多维度检测的场地发展，以提高肿瘤免疫调节的精确性与有用性。

大家简介

张力 陶冶

中山大学肺癌考虑所副长处、中山大学肿瘤防治中心内科主任导师

二级陶冶、主任大夫、博士生导师、肺癌首席大家

国度凸起大夫、“特支诡计”凸起东谈主才（南粤百杰）、广东省医学领军东谈主才、 吴阶平-保罗·杨森医学药学奖获取者

中国抗癌协会肿瘤药物临床考虑专科委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会免疫调节大家委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌大家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会肿瘤支合手与康复调节大家委员会副主任委员

国度重心研发诡计“精确医学考虑”肺癌的诊疗程序及运用决策的精确化考虑款式慎重东谈主

参考文件：

[1] Lin EP, Hsu CY, Chiou JF, et al. Cox Proportional Hazard Ratios Overestimate Survival Benefit of Immune Checkpoint Inhibitors: Cox-TEL Adjustment and Meta-Analyses of Programmed Death-Ligand 1 Expression and Immune Checkpoint Inhibitor Survival Benefit. J Thorac Oncol. 2022 Dec;17(12):1365-1374.

[2] Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2093-2104.

[3] Aggarwal C, Ben-Shachar R, Gao Y, et al. Assessment of Tumor Mutational Burden and Outcomes in Patients With Diverse Advanced Cancers Treated With Immunotherapy. JAMA Netw Open. 2023 May 1;6(5):e2311181.

[4] Kim ES, Velcheti V, Mekhail T, et al. Blood-based tumor mutational burden as a biomarker for atezolizumab in non-small cell lung cancer: the phase 2 B-F1RST trial. Nat Med. 2022 May;28(5):939-945.

职守剪辑：Sheep

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